Về lịch sử, hệ Mixe–Zoque từng phân bố rộng hơn nhiều so với ngày nay, lan đến tận bờ Thái Bình Dương của Guatemala (tức vùng Soconusco). Terrence Kaufman và Lyle Campbell lập luận (dựa trên một số từ mượn phổ biến trong các ngôn ngữ Trung Bộ châu Mỹ) rằng nhiều khả năng người Olmec, chủ nhân của nền văn hóa nổi trội đầu tiên của Trung Bộ châu Mỹ, nói ngôn ngữ Mixe–Zoque.[2] Kaufman và John Justeson cũng cho biết rằng họ đã giải dịch được một phần chữ Epi-Olmec trên La Mojarra Stela 1, dựa trên quan điểm của họ rằng ngôn ngữ trên bản khắc là một thứ tiếng Mixe–Zoque cổ.

Cả hai điều trên đều bị phản bác: Michael D. Coe và David Stuart cho rằng phần còn sót lại của những bản khắc Epi-Olmec ít ỏi là chưa đủ để dựng lên cơ sở cho quá trình giải dịch. Thêm nữa, khi họ áp dụng phương pháp giải dịch của Kaufman và Justeson vào những bản khắc Epi-Olmec khác thì chẳng thu được thứ gì có thể hiểu nổi cả. Wichmann (1995) nêu bật lên rằng một số từ mượn gốc Mixe–Zoque trong những ngôn ngữ Trung Bộ châu Mỹ khác thực ra chỉ có gốc Zoque (vắng mặt trong nhánh Mixe), điều này nhất định phải đẩy thời điểm mượn lùi ra sau thời kỳ ngôn ngữ Mixe–Zoque nguyên thủy - lúc mà văn minh Olmec ở đỉnh cao. Tuy vậy, sau đó, các học giả xác định thời điểm hai nhánh Mixe và Zoque tách nhau ra là sớm hơn so với suy nghĩ ban đầu của họ; do vậy, lập luận của Wichmann trở nên kém thuyết phục hơn ban đầu.[3]

Kaufman (2001), lại dựa trên cơ sở từ mượn Mixe–Zoque trong ngôn ngữ lân cận, đề xuất rằng từng có một ngôn ngữ Mixe–Zoque hiện diện tại Teotihuacan, đồng thời cho rằng ngữ hệ Mixe–Zoque đã đóng vai trò lan rộng một vài đặc điểm ngôn ngữ mà có thể coi là "đặc trưng" cho các ngôn ngữ Trung Bộ châu Mỹ.

Ngữ hệ Mixe–Zoque hiện không được coi là có quan hệ phát sinh với ngữ hệ nào, dù vào đầu thế kỉ XX Edward Sapir gộp nó vào siêu hệ Penuti của ông; gần đây hơn, có đề xuất về một mối quan hệ với ngữ hệ Totonac, tạo nên liên hệ Toto-Zoque.